La fatiga combinada, la debilidad, la diarrea y la pérdida de peso pueden ser causadas por una variedad de afecciones, en particular enfermedades infecciosas, síndromes inflamatorios, afecciones diarreicas crónicas o enfermedades hereditarias, según Merck Manual. Las causas más comunes son infecciosas, que pueden ser bacterianas, virales o parasitarias. El segundo grupo más común son las afecciones inflamatorias que podrían tener un componente genético, pero no necesariamente se consideran enfermedades hereditarias. Las más raras son las condiciones puramente genéticas, algunas de las cuales pueden ocurrir en niños muy pequeños y están relacionadas con mutaciones en el sistema inmunológico del cuerpo según lo enumerado por la Fundación de Inmunodeficiencia.
Las infecciones que causan este cuarteto de síntomas generalmente caen en el rango bacteriano o parasitario, pero Según la Organización Mundial de la Salud, los virus como el Nilo Occidental y la hepatitis viral están bien documentados como causas de cansancio, debilidad, diarrea y pérdida de peso. La influenza podría agruparse con estos otros síndromes virales, pero el síntoma de diarrea ocurre con mayor frecuencia en niños y menos probable en adultos, según los Centros para el Control de Enfermedades. Las infecciones bacterianas que provocan estos síntomas varían desde infecciones por Campylobacter y Salmonella hasta Mycoplasma, que generalmente causa neumonía. En países del tercer mundo o en áreas que han sido golpeadas por desastres naturales, la fiebre tifoidea y el cólera comúnmente producen estos síntomas. Las condiciones parasitarias incluyen el paludismo cryptosporidium y una variedad de gusanos intestinales, incluyendo la tenia y la lombriz intestinal según lo enumerado por el Centro Médico de la Universidad de Maryland.
Dos de las principales causas inflamatorias de fatiga, diarrea, debilidad y pérdida de peso involuntaria son generalizados por los Crohn